Nästan två veckor för tidigt, den 3 mars 1947, föds en liten pojke på Beth Israel-sjukhuset i New Jersey. Han är Rose och Stanley Fergusons efterlängtade första barn, och han får namnet Archibald Isaac Ferguson. Från det ögonblicket förgrenar sig berättelsen om Archie Ferguson i fyra olika riktningar. Fyra pojkar, som egentligen är en och samma, växer upp i femtio- och sextiotalets USA och lever fyra parallella men olika liv. I en version omkommer Fergusons far i en brand, i en annan skiljer sig hans föräldrar, i den ena förlorar Ferguson två av fingrarna på sin vänsterhand, i en annan har han en framgångsrik sportkarriär. Varje Ferguson faller för den oemotståndliga Amy Schneiderman, men berättelsen om Amy och Ferguson är ny varje gång. Vad är det som avgör vilken riktning livet tar? Vilken roll spelar släktens historia? Finns det något som är förutbestämt i vårt DNA? 4321 rör sig från den sömniga förorten i New Jersey till myllret i New York och Paris, från sportdrömmar till författardrömmar, från femtiotalets framtidstro till Kennedymordet, Vietnamkriget och en generations krossade illusioner, den amerikanska rasismen och längtan till Europa. Det är en storslagen och uppslukande roman om en ung mans vuxenblivande speglat i ett Amerika i förändring – en höjdpunkt i Paul Austers författarskap.