London, våren 1889. Doktor Watson är försvunnen och Enola Holmes kan inte motstå utmaningen att försöka lösa fallet före hennes berömda bror, mästerdetektiven Sherlock Holmes. Förklädd till en elegant dam besöker hon mrs Watson, där Enola hittar en märklig bukett blommor som hon misstänker bär på ett kodat meddelande om hämnd. Ska hon lyckas hitta doktor Watson innan det är för sent?

Den tecknade serien bygger på Nancy Springers bästsäljande mysterier med Sherlock Holmes tonårssyster i huvudrollen, som också har varit förlaga till två populära Netflix-filmer.